TRPC6チャネルにおけるハイパーフォリン（セントジョーンズワート）の作用の解析が新しいクラスの抗うつ薬の開発につながる

Molecular Psychiatry volume 27、pages 5070–5085 (2022)この記事を引用

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セントジョーンズワートは、軽度のうつ病の治療のために民間療法で長年使用されてきたハーブです。 その抗うつ成分であるハイパーフォリンには、化学的不安定性や薬物間相互作用の誘発などの特性があり、個別の薬物療法への使用は不可能です。 今回我々は、一過性受容体電位カノニカル6チャネル（TRPC6）が、不安や抑うつ行動を制御するための創薬可能な標的として、またハイパーフォリン抗うつ作用の要件として特定された。 我々は、マウスにおけるTRPC6欠損が不安および抑うつ行動を引き起こすだけでなく、海馬CA1錐体ニューロンおよび歯状回顆粒細胞の興奮性も低下させることを実証する。 我々は、電気生理学と標的突然変異誘発を用いて、ハイパーフォリンがTRPC6の特異的結合モチーフを介してチャネルを活性化することを示した。 私たちは、抗うつ作用に同じ TRPC6 標的機構を使用する新しい抗うつ薬を開発するために、ハイパーフォリン作用の分析を実施しました。 我々は、ハイパーフォリン類似体 Hyp13 を合成しました。これは、TRPC6 に対して同様の結合を示し、マウスにおける TRPC6 依存性の抗不安作用および抗うつ作用を再現します。 Hyp13 はプレグナン X 受容体 (PXR) を活性化しないため、薬物間相互作用を誘導する可能性が失われます。 うつ病は依然として最も治療抵抗性の高い精神疾患の1つであるため、これはうつ病のより良い治療法を開発するための新たなアプローチを提供する可能性があり、天然化合物に基づく効果的な薬剤の開発が正当化される。

うつ病は、生涯有病率が 10% 以上の重度の精神障害です [1]。 憂鬱な気分に加えて、興味の喪失、無快感、不安、無価値感、体重減少、不眠症、集中力の欠如などの症状が発生します[2、3]。 選択的セロトニン取り込み阻害剤 (SSRI) や三環系薬剤などのいくつかの異なる抗うつ薬が、うつ病患者の治療のために日常の医療現場で使用されています [2]。 しかし、患者は体重増加や性機能障害などの長期にわたるアドヒアランス低下の副作用に悩まされたり、古典的な抗うつ薬に対して部分的な反応または無反応を示したりします。

軽度から中等度のうつ病患者は、一般的に処方される合成抗うつ薬よりも副作用が少ないため、セントジョーンズワートなどの植物由来の抗うつ薬を歓迎します。 ハーブの抗うつ薬セントジョーンズワートは、軽度から中等度のうつ病の治療に何世紀にもわたって使用されてきました[4,5,6]。 抗うつ薬の主要成分であるハイパーフォリンは、アシル化二環式フロログルシノール誘導体で、治療に使用されている既知の抗うつ薬と構造的および機能的にほとんど類似点がありません。 ハイパーフォリンの抗うつ薬の作用機序は集中的に議論されています[7]。 異種発現系および非神経細胞において、ハイパーフォリンは細胞膜の外側および内側でプロトノフォアとして作用し、それによってモノアミンを含むさまざまな神経伝達物質の取り込みおよび小胞貯蔵を妨げると提案されている[8]。 対照的に、我々は、ハイパーフォリンが一過性受容体電位チャネル 6 (TRPC6) チャネルを活性化することを示し、この効果がその抗うつ作用に不可欠であると仮説を立てました [9, 10]。 TRPC6 は TRP スーパーファミリーのメンバーです。 TRP チャネルは、6 つの膜貫通セグメント (S1 ～ S6) と細胞質の N 末端尾部および C 末端尾部を含むサブユニットのホモ四量体および/またはヘテロ四量体です [11]。 S5、S6、および接続細孔ループはカチオン伝導細孔を形成します。 S1 ～ S4 および細胞質の N および C 末端は、チャネルゲーティングおよびリガンドまたはタンパク質との相互作用にとって重要です [12、13、14、15、16]。 ヒト TRPC サブファミリーは、TRPC1 から TRPC7 までの 7 つのメンバーで構成されます [15、17]。 TRPC6 を含むさまざまな TRPC チャネルについては、クライオ EM 構造が最近公開されました (例: [18、19、20])。 しかし、活性化中の立体構造変化に寄与する可能性がある C 末端の柔軟性の高い領域は解決されていませんでした [19、20、21、22]。 重要なのは、ハイパーフォリンは TRPC6 チャネルのみを活性化し、密接に関連する TRPC3 および TRPC7 チャネルは活性化しないことです [9]。